Після приходу касити у Вавилон і повалення аморейской династії почався Средневавилонский період. Самі касситы називали державу, в якій вони правили, Кардуниаш. У період з 15 до 14 століть до н. е. правителі Вавилона володіли великими територіями в долині Нижнього Євфрату і степах Сирії. Найбільшої могутності касситское держава досягла в середині 13 століття. Проте в ті часи значно зміцніло ассірійське держава, додатково укріплений союзом з Єгиптом. Війни з Ассирією велися протягом 150-ти років. Вони ослабили обидві держави, в результаті чого Ассирія була вкрай ослаблена вторгненням племена арамеїв, а династія касити впала після вторгнення еламітів в 1150 р. до н. е.

Племена касити, проникнувши в Месопотамію в 16 столітті до н. е. спочатку наймалися на роботу та йшли в армію в якості найманців, однак до початку 15 століття до н.е. їм удалося запанувати у Вавилоні. Записів, що відносяться до періоду між 16 і 15 століттями до н. е. практично не залишалося. Першим правителем династії касити став Агум ІІ. Під його владою перебували південні регіони Месопотамії, виключаючи Примор’я, а також гірська місцевість за східними берегами Тигра. У той же час у Верхній Месопотамії племена хурритів заснували царство Мітанні, яке пізніше заволоділа Ассирією.

У 1510 році правителі Вавилона і Ашшура вирішили укласти мир, що дозволило Вавилону звернути свою увагу на південь. У 1450 році правитель Улама-Бурариаш остаточно знищив Приморське царство, знищивши царську династію. Після цього правителі Вавилону стали називати себе царями Шумеру і Аккада. Їм вдалося налагодити відносини з Єгиптом. Надалі Вавилон періодично вступав у війну з Ассирією, намагаючись при цьому домовлятися про союз з царством Хетів і Мітанні. В кінці 11 століття Вавилону вдалося гранично послабити Елам і навіть домогтися успіху у війні з Ассирією. Среднеассирийский період завершився, коли на початку 10 століття до н.е. у країну ринули племена халдеїв.