16 століття – це той самий період, в який територія Московської Русі, що перетворилася в Московське царство, розширилася до небувалих меж. У 1505 році прийшов до влади Василь 3, чиє правління протривало до 1533 року. Цей правитель захопленням зайнявся залишилися територій колишньої Київської Русі, які ще не були розділені між Москвою і Великим князівством Литовським. Були захоплені Псков, Рязань, Калуга та інші міста, всякий опір у них було жорстоко зламано. При його правлінні було розв’язано і дозволено кілька конфліктів з Литвою – в 1507-08 році пройшла коротка війна. Укладений після неї «вічний мир» був порушений Москвою всього 5 років. Нова загарбницька війна, дозволила Москві захопити Смоленськ. Проте вона тривала десять років, і завдала величезної шкоди економіці Московського царства, з яким припинили торгувати відразу кілька європейських держав. Погіршили ситуацію постійні татарські набіги з Криму, найбільш серйозний з них припав на 1521 рік.
При цьому Москва в 1506, 1524 і 1530 роках спробувала здійснити захоплення Казані, однак щоразу ці походи були невдалими. На зовнішньополітичній арені Іван 3 намагався лавірувати, одночасно налагоджуючи дружні відносини з Османською Імперією, не менш агресивною, ніж Москва, і ведучи дипломатичні відносини зі Священною Римською Імперією. Остання бажала підключити Московське царство до спільної боротьби проти турок, однак Іван 3 так і не дав чіткої відповіді щодо цього питання.
Після смерті Івана 3 розпочалася боротьба за владу, правителі Русі постійно змінювалися, і лише 16 січня 1547 року на правління був поставлений князь Іван 4, підтриманий церквою і Боярської думою. У цьому ж році сталась пожежа, яка знищила практично всю Москву. Новий цар провів податкову, військову, земельну і церковної реформи, а також реформував державний апарат.
Іван 4, згодом прозваний Грозним, продовжив завойовницьку політику своїх предків. Йому вдалося захопити Казанське і Астраханське царство, при ньому територія Московського царства розширилася до Сибіру – почалося її освоєння. Деякі хани самі вирішили стати частиною могутньої держави, інші були зломлені. У 1598 році Єрмак зі своїм військом остаточно розбив степовиків, і захопив Західну Сибір.
Русь в 16 столітті, коротко кажучи, була надзвичайно агресивним державою. На заході Москва знову проявила агресію по відношенню до Литви. У ході Лівонської війни був знищений Лівонський орден, однак у війну включилися відразу чотири держави – Польща, Литва, Данія і Швеція. Агресія була зупинена, і для Москви це поразка обернулася тяжким кризою.